当地期间 10 月 6 日 11 时 30 分，2025 年诺贝尔生理学或医学奖公布，授予玛丽 · 布伦科（Mary E.Brunkow），弗雷德 · 拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi），赏赐"他们对于外周免疫耐受的发现"。

三位获奖者识别出了免疫系统的"安全卫士"——退换性 T 细胞（regulatory T cells），这些细胞驻防免疫系统乖张地谬误机体本人。"他们的发现对咱们清楚免疫系统的运作机制，以及为什么东谈主类不会渊博患上严重的本人免疫性疾病，具有决定性兴趣。"诺贝尔委员会主席奥勒 · 坎佩（Olle Kämpe）示意。三位获奖者的发现开启了外周免疫耐受究诘限制，并鼓舞了用于癌症与本人免疫性疾病疗养的新式医学战略的教学。这些效力也为器官移植见效力的提高带来了新的但愿。目下，多项基于这一机制的临床疗养决策已干预临床磨砺阶段。

河北体育学院通顺东谈主体科学系教学郭晓强袭取《返朴》采访时示意，本年诺贝尔生医奖不错说是爆了一个"大冷"，最初众人原以为是"应用年"却颁发给了基础名目；其次，本年若是发给免疫学限制，是否 B 细胞、T 细胞和 T 退换细胞三位科学家共享更为符合？因为这一发奖预示着前两种细胞发现基本上极简略率不会再获奖了。

此外，郭晓强还示意，坂口志文和拉姆斯德尔等（另一位是 Alexander Rudensky）因该发现曾赢得过瑞典的克拉福德奖（诺贝尔奖补充奖），蓝本众人都合计不会"梅开二度"，吞并项发现被吞并个委员会颁发两次奖，鉴于物理奖已有前例（如 2005 年克拉福德奖赢得者皮布尔斯（James Peebles）共享 2019 年诺贝尔物理学奖，2012 年克拉福德奖赢得者根泽尔（Reinhard Genzel）和盖兹（Andrea Ghez）共享 2020 年诺贝尔物理学奖），这里也就显得不奇怪了。

中国科协究诘员 / 中国科大副教学李旭在袭取《返朴》采访时示意："嗅觉本年的诺贝尔生理学或医学奖是继旧年给了轻微 RNA 之后，再一次给我的冷门轰动。因为按照规则，众人都在猜"逢 5 逢 10 "的岁首应该要给医学斟酌的效力，即是临床导向会比拟强的使命，但这一次给了免疫。不外固然让东谈主吃惊，也在事理之中。它是当作许多目下正在高速发展的临床疗养行径的核心基础。无论癌症疗养进程中对于被诱降的那部分免疫细胞怎么打消，仍是在疗养本人免疫疾病的时候，怎么增多体内退换 T 细胞的数目，都是依靠这一套执行遏抑给予表面复古的。这也算是为临床提供了强有劲的复古。"

获奖者简介：

他们揭示了免疫系统的调控机制。

玛丽 · 布伦科（Mary E.Brunkow）：1961 年出身，获好意思国普林斯顿大学（Princeton University）博士学位，现任好意思国西雅图系统生物学究诘所高等名目左右（Senior Program Manager）。

弗雷德 · 拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）：1960 年出身，1987 年获好意思国加利福尼亚大学洛杉矶分校（University of California，Los Angeles）博士学位，现任好意思国旧金山索诺玛生物疗养公司科学照料人（Scientific Advisor）。

坂口志文（Shimon Sakaguchi）：1951 年出身，1976 年获医学博士学位，1983 年获日本京都大学（Kyoto University）博士学位，现任日本大阪大学免疫学前沿究诘中心（Immunology Frontier Research Center）凸起教学（Distinguished Professor）。

东谈主体强劲的免疫系统必须受到精确退换，才调幸免其对本人组织产生谬误。玛丽 ·E· 布伦科（Mary E.Brunkow）、弗雷德 · 拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi）因其对于外周免疫耐受（peripheral immune tolerance）的创举性发现而赢得 2025 年诺贝尔生理学或医学奖。这些发现奠定了一个全新究诘限制的基础，并鼓舞了新疗法的发展，举例用于癌症和本人免疫病的疗养。

免疫系统是进化上的宏构。它每天保护咱们免受千千万万种病毒、细菌和其他微生物的侵袭。莫得免疫系统，咱们无法生计。

免疫系统的遗迹之一是它能识别病原体，并将其与本人细胞隔离开来。挟制咱们健康的微生物并莫得长入的外不雅——它们花样互异，有些致使伪装得像东谈主类细胞。那么，免疫系统是怎么判断该谬误什么、保护什么的呢？为什么它不和会常谬误咱们我方的肉体？

究诘者曾永远合计谜底在于核心免疫耐受（central tolerance）：即 T 细胞在训练进程中会履历筛选，打消那些识别本人组织的细胞。但事实解说，免疫系统远比念念象中复杂。

布伦科、拉姆斯德尔和坂口志文因其对于外周免疫耐受的发现揭示了免疫系统的"安保"东谈主员——退换性 T 细胞（regulatory T cell，Treg），从而设备了一个新的究诘限制。这些发现也鼓舞了潜在医疗技巧的发展，目下这些行径正在临床磨砺中评估，有望用由此疗养或诊疗本人免疫病、升迁癌症疗养效果，并驻防造血干细胞移植后的严重并发症。

1990 年代免疫学的初舞台：T 细胞

让咱们先简要回到 1990 年代，了解究诘者那时对 T 细胞的雄厚——这些至关迫切的"看护者"恰是咱们故事的主角。T 细胞包括：

赞助性 T 细胞（helper T cell），它不断张望全身。一朝发现入侵微生物，它们会警示其他免疫细胞共同发起谬误。

杀伤性 T 细胞（killer T cell），它崇敬打消被病毒或其他病原体感染的细胞，也能谬误肿瘤细胞。

除了这些还有其他具不同功能的免疫细胞。但在这段故事里，T 细胞是都备主角。

发现入侵者的"传感器"

悉数 T 细胞名义都有罕见的 T 细胞受体（T-cell receptors，TCR），它们不错被合计是肉体的"传感器"，借助它们，T 细胞能"扫描"其他细胞，判断肉体是否遭到谬误。TCR 的罕见之处在于：它们像拼图通常，每个受体的相貌都不同，由许多基因就地组合而成。表面上，东谈主体不错制造跳跃一千万亿种不同的 TCR。

图 2.T 细胞怎么发现病毒 | 诺贝尔生理学或医学奖委员会插图：Mattias Karlén

这群数目高大、相貌互异的 T 细胞不错确保在被不同微生物入侵时，总有一些 TCR 能够进行准确识别（图 2），包括像 2019 年引发新冠大流行的全新病毒 SARS-CoV-2。但是，机体在制造如斯各样的 T 细胞受体的同期，也不成幸免地会产生能识别本人组织因素的 T 细胞受体。那么，T 细胞为何会对外敌反馈，却不谬误本人呢？

识别本人的 T 细胞会被淘汰

20 世纪 80 年代的究诘已标明：当 T 细胞在胸腺训练时，会履历一种"筛选"，把识别本人卵白的 T 细胞淘汰（见图 3）。这个筛选进程被称为核心耐受（central tolerance）。

图 3. 无益 T 细胞怎么被打消 | 诺贝尔生理学或医学奖委员会插图：Mattias Karlén

此外，一些究诘者忖度还存在一种他们称为箝制性 T 细胞（suppressor T cell）的细胞类型，成心措置那些从胸腺筛选中"漏网"的本人反馈性 T 细胞。但那时少数究诘论断夸大，且部分根据被解说不成靠，通盘假说因此被学界豪迈狡赖，这一究诘标真实切被毁灭。

坂口志文的直观：免疫系统存在"保安"的扮装

与主流相悖，日真名古屋爱知癌症中心究诘所（Aichi Cancer Center Research Institute in Nagoya，Japan）的坂口志文并未毁灭。他受到一项起先被合计具有矛盾执行的启发：究诘者切除重生小鼠的胸腺，以了解胸腺在 T 细胞发育中的作用。他们本以为小鼠会短少 T 细胞、免疫反馈收缩。但若是在出死后第 3 天进行切除，免疫系统却会失控，小鼠继而出现多种本人免疫疾病。

为进一步清楚这一景色，20 世纪 80 年代初，坂口志文从基因疏导的小鼠均分离训练的 T 细胞并回输给无胸腺小鼠。遏抑极端真理：似乎存在一些 T 细胞能够保护这些小鼠免于本人免疫病（见图 4）。

图 4. 激勉坂口灵感的执行 | 诺贝尔生理学或医学奖委员会插图：Mattias Karlén

这些遏抑让他慑服：免疫系长入定存在某种"保安"的扮装，能让其他 T 细胞镇定下来，保抓克制不谬误本人。但它究竟是哪类细胞？

退换性 T 细胞的发现

隔离 T 细胞时，究诘者常依据其名义卵白。赞助性 T 细胞可通过 CD4 卵白识别，杀伤性 T 细胞则以 CD8 卵白进行隔离。

在保护小鼠免于本人免疫的执行中，坂口使用的是 CD4 ⁺细胞——平方这些细胞会"叫醒"免疫系统并让其使命；但是在坂口的执行里，免疫反而被按下了刹车。他的论断是：CD4 ⁺ T 细胞并非同质群体，其中必定存在不同"子类"。

为了考据这一假定，坂口需要找到隔离这些不同 T 细胞的行径。这花了他十多年期间。1995 年，他在《Journal of Immunology》上向天下先容了一个全新的 T 细胞类别：这类能使免疫系统平定的细胞，不仅抒发 CD4，还抒发 CD25（见图 5）。

图 5. 坂口界说了一种新的 T 细胞类型 | 诺贝尔生理学或医学奖委员会插图：Mattias Karlén

这种新发现的 T 细胞类型被定名为退换性 T 细胞。但是，许多究诘者对它的存在仍抓怀疑作风——他们但愿看到更多可信的根据，才调信服坂口志文的发现。要道的印迹随其后自玛丽 ·E· 布伦科和弗雷德 · 拉姆斯德尔。

接下来，2025 年诺贝尔生理学或医学奖的故事干预了第二幕，而这一幕的序章，始于 20 世纪 40 年代好意思国一家执行室里，一群体弱多病的雄性小鼠的诞生。

一种突变导致免疫系统的叛乱

在一间位于好意思国田纳西州奥克里奇（Oak Ridge，Tennessee）的执行室中，究诘东谈主员正在究诘放射的后果。他们的使命附庸于曼哈顿筹画（Manhattan Project），与原枪弹的研制密切斟酌。

而本年诺贝尔奖故事中的要道小鼠品系，其实是一种进化上的偶而——一些雄性小鼠无意出身时皮肤呈现鳞屑和脱皮，脾脏和淋巴腺相当肿大，况兼它们只可存活几周。

这个小鼠品系其后被定名为 scurfy，并马上眩惑了究诘东谈主员的镇静。那时期子遗传学还处在萌芽阶段，但他们雄厚到，形成这种疾病的突变必须位于小鼠的 X 染色体上。约莫一半的雄性小鼠都患病，但雌性小鼠则不错带着突变生计，因为它们领有两条 X 染色体，其中一条是健康的 DNA。雌性小鼠因此将 scurfy 突变传递给了下一代。

到了 1990 年代——当分子器具变得愈加精深时——究诘东谈主员运转探问为什么雄性 scurfy 小鼠会如斯严重地患病。遏抑长远，它们的器官正遭到 T 细胞的谬误，组织被碎裂。

出于某种原因，scurfy 突变似乎引发了免疫系统里面的一场"顺从"。

布伦科和拉姆斯德尔寻找本人免疫疾病的解释

两位对 scurfy 突变产生兴致的究诘者是玛丽 ·E· 布伦科和弗雷德 · 拉姆斯德尔。他们那时在位于好意思国华盛顿州 Bothell 的生物技巧公司 Celltech Chiroscience 使命。该公司发愤于教学疗养本人免疫疾病的药物，而 Brunkow 和 Ramsdell 雄厚到，scurfy 小鼠可能在他们的究诘中提供迫切印迹。若是他们能清楚导致这些小鼠发病的分子机制，他们就能赢得决定性的瞻念察，了解本人免疫疾病是怎么产生的。因此，他们作念出了一个要道的决定：他们要寻找 scurfy 小鼠的突变基因。

在今天，科学家不错在几天内绘图出小鼠的完好意思基因组并找到一个突变基因。但在 1990 年代，这就如同在巨大的干草堆中寻找一根针。小鼠 X 染色体上的 DNA 链约莫由 1.7 亿个碱基对构成。

鼠的 X 染色体由约莫 1.7 亿个碱基对构成。要在这高大的 DNA 序列中找到一个轻微的突变，固然在表面上可行，却需要大都的期间、极大的耐性，以及对那时期子生物学器具的创造性期骗。

布伦科和拉姆斯德尔在 DNA 干草堆中找到了"针"

基因定位遏抑标明，scurfy 突变必须位于 X 染色体的中部。布伦科和拉姆斯德尔见效地将潜在区域申斥到了约莫 50 万个碱基对。接着，他们运转了一项高大的使命——对该区域进行详备的测序。

这个进程耗时极长，当布伦科和拉姆斯德尔完成后，他们证实该区域包含 20 个潜在基因。他们濒临的下一个挑战是：将这些基因在健康小鼠和 scurfy 小鼠之间进行比拟。

他们一个接一个地查验基因。直到第 20 个、亦然临了一个基因时，他们终于不错喊出" Bingo! "。经过多年的专注努力，他们终于找到了 scurfy 突变（见图 6）。

图 6 布伦科和拉姆斯德尔发现了 scurfy 突变 | 诺贝尔生理学或医学委员会插图：Mattias Karlén

此前未知的残障基因与 ‌ 叉头框基因（FOX）眷属 ‌ 高度相似。这类基因通过调控其他基因活性影响细胞发育，布伦科和拉姆斯德尔将其定名为 ‌Foxp3‌。

‌IPEX 疾病的致病机制 ‌

究诘中，布伦科与拉姆斯德尔怀疑一种萧疏本人免疫病—— ‌IPEX 笼统征 ‌（与 X 染色体斟酌）可能是东谈主类版块的" scurfy 小鼠"疾病。通过基因数据库比对，他们细目了东谈主类 ‌FOXP3‌ 基因的存在。借助全球儿科大夫的样本网罗，团队证实 IPEX 患儿均佩戴该基因的无益突变。

2001 年，两东谈主在《当然 · 遗传学》发表要道论断：‌FOXP3 基因突变 ‌ 同期导致 IPEX 笼统征与小鼠疾病。这一发现引发全球执行室究诘激越。当学界将印迹串联后，终于雄厚到 FOXP3 基因与坂口志文发现的 ‌ 退换性 T 细胞功能密切斟酌。

退换性 T 细胞——机体的免疫哨兵 ‌

两年后，坂口志文及后续究诘团队确证了 ‌FOXP3 基因 ‌ 对退换性 T 细胞发育的要道调控作用。这类细胞能拦阻其他 T 细胞乖张谬误本人组织（图 7），这一机制被称为 ‌ 外周免疫耐受 ‌。此外，退换性 T 细胞还能确保免疫系统在打消病原体后实时"刹车"，幸免抓续过度激活。

图 7. 退换性 T 细胞怎么保护咱们 | 诺贝尔生理学或医学奖委员会插图：Mattias Karlén

医学应用打破 ‌

‌（1）肿瘤免疫疗养 ‌：肿瘤微环境会招募大都退换性 T 细胞形成保护障蔽，闭幕免疫系统谬误。面前究诘聚焦于"拆解"这层障蔽，使免疫细胞得以识别并杀伤肿瘤。

‌（2）本人免疫病过问 ‌：通过补充 ‌ 白介素 -2（IL-2）‌ 促进退换性 T 细胞增殖，已在临床磨砺中长远后劲。移植限制尝试利用 IL-2 箝制甩掉反馈，保护移植器官。

‌（3）细胞工程疗法 ‌：从患者体内索求退换性 T 细胞、体外扩增后回输，增强免疫调控智商。通过名义抗体标记，定向素养退换性 T 细胞至移植器官（如肝脏、肾脏），精确箝制免疫谬误。‌

科学兴趣 ‌

玛丽 · 布伦科、弗雷德 · 拉姆斯德尔与坂口志文的发现，揭示了免疫系统的"自控机制"开云体育，为癌症、本人免疫病及移植医学设备了全新疗养范式。